默沙东与免疫肿瘤学的未来：与Roger Perlmutter博士的对话

Roger Perlmutter（来源：英文原文）

编者按：本文为编译作品，错误难免。仅供感兴趣的朋友个人谨慎参考，欢迎批评指正！了解详情，请点击下方的【阅读原文】。

说起全球制药巨头，您不可不提默沙东！

提前默沙东，您立即想到的很可能是Keytruda！

回忆起Keytruda的故事，您必须将很大的一部分功劳归功于他！

他是谁？

他就是著名的Roger Perlmutter博士！

癌症免疫疗法是诱人的，是当今的一个热门话题。它或者可以挽救濒临死亡的患者的生命，让患者远离癌症很多年；或者，它根本不起作用。没有人知道一个特定的病人将迎接一个怎样的命运，会有怎样的经历。

世界制药巨头默沙东（美国默克公司）执行副总裁兼声名显赫的默沙东研究实验室（Merck Research Laboratories）之负责人罗杰•珀尔穆特（Roger Perlmutter）博士表示：“这台机器是如何运作的，我们的理解还很贫乏。”

在这个两难境地中坚持，Perlmutter博士和他的团队制定了默沙东的免疫治疗策略及其庞大的临床试验网络，选择药物与该公司的旗舰产品pembrolizumab（Keytruda，中文商品名“可瑞达”）开展联合用药试验。在涉及pembrolizumab的900个左右正在进行的试验中，超过一半的试验将默沙东的明星PD-1药物与另一种药物联合。

自2013年离开Amgen（安进）返回默沙东以来，Perlmutter博士亲眼见证了pembrolizumab上市并成为世界上利润最丰厚的癌症免疫疗法。由于获批用于10种不同类型癌症，它有望在2018年产生超过60亿美元的销售额，超过百时美施贵宝的竞争药物Opdivo，成为化疗之外的的肺癌标准疗法，惠及大多数晚期肺癌患者。

“它对晚期恶性疾病患者的影响是显著的，” Perlmutter博士说。

Perlmutter博士一直在处理生物制药行业共同面对的问题，那就是：免疫疗法只对20％至30％的患者有效。这些幸运的患者的免疫系统已经被强化，足以消灭癌症。默沙东、百时美施贵宝、罗氏/基因泰克等公司竞相推进研究，探索为何大多数患者对肿瘤免疫疗法无反应，并通过将正确的药物和技术与pembrolizumab等免疫疗法配对来进一步提高疗效。

这场竞赛受到了批评。在接受Xconomy的访谈中，许多肿瘤学家指责制药公司的速度过快，开展多余的研究，在对组合药物可能对身体产生的影响掌握不足的情况之下启动联合疗法试验。随之而来的是一些引人注目的失败，尤其是去年在黑色素瘤中的3期临床试验失败，该试验结合了pembrolizumab和来自Incyte公司的IDO抑制剂epacadostat。涟漪效应仍然存在。

该领域和默沙东的前景如何，下一步何去何从，Xconomy上周在旧金山举行的摩根大通医疗保健会议上采访了Perlmutter博士。以下对话已被编辑和压缩。

问题 1：为什么大多数人对免疫疗法没有反应，默沙东公司为提高这些反应率做了哪些工作？

关于对免疫疗法无响应这个问题，有三种解释。

第一是免疫系统无法“看到”某种癌症。在这种情况下，你将不得不尝试使用烷化剂，一种化学疗法，或其它方法来改变癌症的性质，使其更容易被免疫系统识别。

第二是肿瘤可被免疫系统识别，但不是患者的免疫系统。在这种情况下，免疫可能会有所帮助。我们已经开始实施一项战略，试图解决这些问题，诸如我们可以接种哪些疫苗，以及如何识别具有这些特征的患者？

第三是患者的免疫系统可以发现肿瘤，但由于某种原因，仅一种免疫疗法不足以杀死癌细胞，还需要别的药物助力。很多研究聚焦于这一点。

问题2：鉴于所有潜在的选择，您如何集中火力和精力呢？

任何促炎药物与Keytruda联用都有益。这包括很多通常你不会想到的促炎物质和技术。放射疗法是促炎性的，你可以看到它在组合疗法中起到了作用。传统的铂类细胞毒性化学疗法是促炎性的。虽然大多数人说，“哦，你不应该把这些东西放在一起，因为会抑制免疫系统，” 现实是促炎性质胜出。很多人对我说，“你为什么要做这些化疗组合？” 请看看结果。

手术也是一种促炎刺激，这也是新辅助疗法（在手术前给患者使用Keytruda等药物）有效的一个原因。我认为我们在追求这些不同的道路上取得了巨大的进步。

问题 3：一些肿瘤学家认为，组合药物的临床试验缺乏足够的基础研究，很多不成熟。您的回答是什么？

我们方法的哲学基础是完整的。这并非是我们什么都做。对于那些人担心我们尝试任何东西，像橙汁、矿物油、其它的东西，我们的回答是我们都在仔细考虑之后才行动。在我们可以做的几百件事中，我们只选择了几件。我们正在进行450多项组合研究，都是非常周全精准的选择。

问题 4：什么有助于产生更合理，更精细的方法呢？

我们对Keytruda的工作原理的理解上存在很大差距。我希望有关于对Keytruda有反应的癌症患者体内所发生的一切更全面的分子层面、细胞层面的描述。负责这项出色工作的T细胞都做了什么？了解这些细胞对于获得与Keytruda更好的组合疗法非常有帮助。到目前为止，很尴尬，我替整个科学界感到尴尬，我们谁也没有能够实现这一目标。

问题 5：什么阻碍了这一点？ 缺乏可用的技术吗？

一点点。但临床研究很难做。它们是应用多次活检的前瞻性研究，并非所有癌症患者都适合这种情况，并非每个人都会给予知情同意。当然，您想将免疫疗法与其它疗法进行比较。但是现在每个人都说，“我会接受免疫疗法，非常感谢你！” 因此，进行随机研究非常困难。

问题 6：到目前为止，最引人注目的组合疗法失败之一是Keytruda和Incyte的IDO抑制剂epacadostat在黑色素瘤中的3期临床试验。发生了什么？

IDO开始时就非常具有投机性。我们和合作伙伴的同事们一起进行了单臂研究，如果我们费劲地仔细观察，天哪，比单独用Keytruda，这些反应看起来有点更宽广，有点儿更深入。不是翻天覆地，而是要好一点。所以我们说，好吧，让我们进行一项随机对照临床试验。

合作伙伴确信他们会看到一些东西，他们想做五个3期临床试验。我们说，让我们从一个开始。从本质上讲，我们发现单臂研究中的一线希望只是偶然，而这种情况经常发生。IDO抑制剂确实没有效果。这是一项重要的测试，但我总是有所保留，这就是我不愿意开展六项3期研究的原因。在第一个3期研究之后，我们将另一个改为2期研究，取消了其它的3期研究。

[Xconomy编者注：合作伙伴没有回复评论请求。]

问题 7：默沙东的几个对手公司已经对CAR-T细胞疗法下了大赌注。这是一种使用活体T细胞的最前沿的免疫疗法，T细胞经过修改可以发现并杀死癌症。例如，百时美施贵宝刚刚同意购买了新基（Celgene），部分原因是赌CAR-T的未来。 默沙东为什么还不入场？

我喜欢血液恶性肿瘤中的CAR-T数据。人们的生命得到了拯救，这很好。但要有（更多更大的）效果，你需要治疗实体肿瘤。如果你要做实体肿瘤，你必须找到肿瘤特异性抗原。您猜怎么着？ 在过去的50年里，人们一直在寻找肿瘤特异性抗原，我们没有找到一个。

第二个问题是流程的工业化。现在，通过自体移植，从患者身上移除血液样本，改造它以杀死您的肿瘤细胞，在14天内将样本回注到患者体内，监管链问题变得非常重要。任何从事医学工作的人都知道输血时匹配出错的事情时常发生。我不愿意和美国工程师或任何工程师打赌，但CAR-T的整体通量非常小。

David Chang在风筝制药公司开发了Yescarta，FDA批准的两种CAR-T疗法之一。他曾经在Amgen时在我的领导下工作。他花了很多时间和我谈论这件事。当Kite被吉利德收购时，他们新工厂的最大通量是每周六名患者。 我对每周治疗6名患者不感兴趣。我们需要治疗100,000名患者。我们该怎么做？

这些治疗方法的未来是肿瘤特异性抗原和同种异体（现货）治疗方法，因此还有希望。

[Xconomy编者注：吉利德发言人告诉Xconomy，其位于加利福尼亚州El Segundo的制造工厂目前有能力全面运作时每年生产多达4,000次CAR-T治疗，相当于每周多达77次。]

问题 8：默沙东进入该领域之前，是否在等待同种异体竞争者的某种概念性验证结果？

那些也很好。或者是我们和其他人正在进行的双特异性抗体的改进。原则上，双特异性抗体可以完成基于细胞的疗法可以做的所有事情。

问题 9：相比之下，您通过与Moderna的合作关系很早进入mRNA技术领域。信使RNA或mRNA，是一种未经证实的制药方法，旨在诱导身体产生自己的抗病蛋白质。您认为它对您有何帮助？

免疫检查点抑制剂作为一种可能的补充剂，与癌症疫苗联合应用可能具有协同作用。目前，多个免疫肿瘤巨头在正在参与其中。2017年，默沙东与Moderna达成合作，启动一种个体化癌症疫苗的早期临床，测试基于mRNA的癌症疫苗与默沙东的Keytruda联合用药。2018年5月，默沙东再次向Moderna投资1.25亿美元扩大合作，涵盖另一种针对癌基因KRAS突变的疫苗。

我们从他们成立之前就已经知道了Moderna。在我于2013年回到默沙东后不久，他们说他们发现了令人惊讶的东西，原则上他们可以从mRNA中制造任何疫苗成分。默沙东有一个非常大的疫苗业务，我有兴趣进一步提高它。也许我们可以利用它来获得一些非常难以设计的东西，例如常见的流感疫苗，这样你不必每年根据香港新出现的流感而制造一个新疫苗；或呼吸道合胞病毒的疫苗，我们从未能够开发出令人满意的免疫方案。

此外，逐渐变得明晰的是，mRNA似乎是对那些否则可能对免疫疗法无反应患者进行免疫的一种自然方式。Keytruda没有引发免疫系统，mRNA会引发它。

问题 10：您认为癌症治疗近期的发展方向是什么？

你不会再看到太多的单药疗法了，除非是在辅助疗法中。一线治疗肺癌，这一显然的最大的市场中，70％的患者可用Keytruda加化疗，之后会更多。我的期望是，Keytruda将成为治疗大多数恶性肿瘤的基础，问题将是Keytruda联合什么药物？这将是Keytruda+X，X将是一大批不同的东西，并且它将更加个性化，具体取决于肿瘤类型。

参考文章：

• Merck And The Future of Immuno-Oncology: A Chat With Roger Perlmutter（作者：Ben Fidler，发表时间：January 16th, 2019）

• 癌症疫苗研究恢复元气？但距离成功至少还有4步——

• 速递 | 独角兽1.25亿美元扩大合作，挑战个体化癌症疫苗

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